Su historia documental arranca tempranamente, con menciones desde el siglo IX al Valle de Cayón. Sus tierras fueron señorío de los Garcilaso y del Marqués de Santillana, aunque este régimen suscitó grandes resistencias que dieron lugar a los pleitos Viejo y de los Valles, que se saldarían con la vuelta al realengo. Fue uno de los municipios que tomó parte en las Juntas de Puente San Miguel, donde se constituyó en el siglo XVIII la provincia de Cantabria.

Santa María de Cayón es un territorio rico en lo que a monumentos se refiere. Las iglesias parroquiales de la capital municipal (siglo XII), San Andrés (de la misma época), en Argomilla y dotada con sarcófagos de una necrópolis romana, y la ermita de San Miguel de Cardeña, también románica (siglo XIII), son sus valores más apreciados.

Merece también mención el conjunto urbano de Esles, con numerosos caseríos y un cementerio altomedieval alrededor de la ermita de San Vicente, donde en el siglo IX fue fundado el monasterio de San Vicente de Fístoles. Conserva numerosas tumbas, incluso en el interior de la ermita.

Santa María de Cayón celebra romerías y verbenas por Nuestra Señora, el 15 de agosto.